亨廷顿氏病是一种神经退行性疾病，约40%的患者表现出抑郁症状，甚至在出现典型的运动症状之前的早期阶段也是如此。根据巴塞罗那大学专家SílviaGinés，Verónica的临床前研究，Cdk5激酶（几种细胞信号通路中的必需酶）的功能改变可以解释亨廷顿病中抑郁样行为的病理生理学。

这项发表在《生物精神病学》(BiologicalPsychiatry)杂志上的新研究，阐明了未来治疗亨廷顿病(Huntington’sdisease)患者抑郁症的药理学策略的设计——基于特定分子通路的建模。

Cdk5激酶：突触可塑性和记忆的基本蛋白

该研究由SilviaGines领导，重点研究Cdk5激酶的功能，Cdk5激酶是神经元功能中必不可少的一种酶。特别是，这种激酶在NMDA受体家族的表达、分布和定位以及突触可塑性和学习记忆过程的建模中起着重要作用。

关于亨廷顿氏病，根据该研究小组之前的研究，Cdk5激酶在认知功能障碍的出现中具有复杂的参与性，因为它能够改变这些受体的表达和功能。Cdk5在认知中的作用已经为人所知，但对其在抑郁症中的潜在作用却知之甚少。因此，研究者考虑Cdk5激酶的改变是否是亨廷顿氏症抑郁表型的主要原因。

治疗亨廷顿氏病中抑郁症的新分子途径

这项研究的结果表明，在患有这种疾病的小鼠模型中，Cdk5在两个与焦虑和抑郁过程相关的大脑区域——伏隔核和前额叶皮层——表现出更高的活性。下一步要确定的是，弄清楚Cdk5的这种变化如何影响这些抑郁样的过程。

在此背景下，专家们想要评估Cdk5激酶功能的降低是否对亨廷顿氏症的抑郁症有治疗益处。在小鼠模型中，抑郁症的表型表现为典型的认知和运动症状的出现，它发生在神经元退化之前。

新的研究揭示，Cdk5激酶的功能亢进改变了伏隔核脑区特异性DARPP-32/β-adducin的信号通路。该通路在多巴胺能信号传导和树突棘细胞骨架稳定性方面具有独特的功能，可诱导这些化合物的丢失。

作者认为，亨廷顿氏病中与抑郁样行为相关的分子通路可能与典型的重度抑郁症不同。这就解释了为什么传统的抗抑郁疗法——5-羟色胺或单胺类药物——对亨廷顿病患者效果甚微，甚至会加重他们的运动症状。

Cdk5抑制剂会阻止抑郁症表型的出现吗?由于Cdk5激酶参与多个细胞过程，因此将其作为直接治疗靶点是没有用的。SilviaGines评论说:“有必要避免在这种酶具有活性的其他生理通路中产生不良影响，这将需要确定Cdk5激酶作用于哪些分子，以一种非功能性的方式来创建抑郁样表型。”

抑郁样症状与认知障碍：新的研究视角

迄今为止，亨廷顿病模型中抑郁表型的起源，与影响多巴胺能和5-羟色胺能系统的分子机制的改变、海马的神经生成过程和脑源性神经营养因子有关。这项发表在BiologicalPsychiatry杂志上的新研究